Investigadores del CONICET en la Universidad Austral y especialistas de otras instituciones identificaron a la proteína SMYD2 como un potencial blanco terapéutico para el hepatocarcinoma (HCC), el tipo más frecuente de cáncer primario de hígado. Los resultados, obtenidos mediante estudios preclínicos en modelos animales y experimentos in vitro, indican que bloquear esta proteína podría reducir el crecimiento tumoral y favorecer al mismo tiempo la respuesta del sistema inmunológico.
El trabajo fue desarrollado por científicos del Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT, CONICET-Universidad Austral) junto con investigadores de otras instituciones y sus resultados fueron publicados en la revista científica Molecular Therapy Oncology. El equipo estudió el papel de SMYD2 en el desarrollo del HCC y evaluó su posible utilidad como blanco para nuevas estrategias terapéuticas.
El carcinoma hepatocelular suele desarrollarse en personas que presentan enfermedades hepáticas crónicas y cirrosis. Entre los factores asociados se encuentran las infecciones por los virus de la hepatitis B o C, el consumo crónico de alcohol y la enfermedad hepática vinculada con alteraciones metabólicas. A nivel mundial, el cáncer de hígado constituye la tercera causa de muerte por cáncer y en 2022 se registraron aproximadamente 866 mil nuevos casos.
Guillermo Mazzolini, investigador del CONICET, médico y director del Programa de Hepatología y Terapia Génica del IIMT, explicó que el hallazgo podría tener relevancia especialmente en combinación con tratamientos inmunológicos. “Los resultados de nuestro estudio demuestran que la inhibición de SMYD2 ejerce un doble efecto: reduce el crecimiento tumoral y, al mismo tiempo, modifica el microambiente del tumor de una manera que favorece la respuesta del sistema inmune”, señaló.
En los experimentos realizados, la combinación de la inhibición de SMYD2 con una inmunoterapia anti-PD-1 produjo una respuesta antitumoral mayor que la obtenida con cada tratamiento por separado. Según Mazzolini, esto podría abrir una línea de investigación para ampliar el beneficio de la inmunoterapia en determinados pacientes. “La expectativa a largo plazo es que, si estos resultados se confirman en etapas posteriores del desarrollo, el bloqueo de SMYD2 pueda contribuir a ampliar el número de pacientes con HCC que se beneficien de la inmunoterapia”, sostuvo.
El hepatocarcinoma puede presentar mejores perspectivas cuando es detectado en etapas tempranas, momento en el que pueden evaluarse tratamientos con intención curativa como la resección quirúrgica o el trasplante hepático. Sin embargo, una proporción importante de los casos se diagnostica cuando la enfermedad ya se encuentra avanzada y esas alternativas dejan de ser posibles.
Juan Miguel Bayo Fina, también director del trabajo e investigador del CONICET en el IIMT, explicó que en las etapas avanzadas se utilizan terapias sistémicas, entre ellas inmunoterapias y tratamientos dirigidos. “En pacientes con enfermedad avanzada, estos tratamientos han mejorado el pronóstico, aunque la supervivencia global continúa siendo limitada”, indicó.
Un posible blanco para mejorar la respuesta inmune
Entre los principales avances en el tratamiento del HCC se encuentran los inhibidores de puntos de control inmunitario, conocidos como ICI, que buscan potenciar la capacidad del sistema inmune para reconocer y atacar las células tumorales. Sin embargo, su eficacia continúa limitada a una parte de los pacientes debido, entre otros factores, a mecanismos que generan un microambiente tumoral inmunosupresor.
“Estos tratamientos han modificado el manejo del HCC avanzado, pero su eficacia sigue limitada a una fracción de los pacientes: aproximadamente un tercio alcanza una respuesta objetiva, aunque esta proporción varía según el esquema terapéutico utilizado”, explicó Mazzolini, quien también es decano de la Facultad de Ciencias Biomédicas de la Universidad Austral.
Los investigadores observaron que SMYD2 interviene tanto en programas relacionados con el crecimiento de las células tumorales como en mecanismos asociados con la inmunosupresión. Bayo Fina señaló que su actividad estuvo relacionada con las vías Wnt/β-catenina y TGF-β, que participan en la comunicación entre las células tumorales y las del sistema inmune y fueron vinculadas con una menor respuesta a la inmunoterapia.
Los experimentos realizados en modelos de HCC en ratones y en células humanas y murinas mostraron que la inhibición de SMYD2 redujo esas señales inmunosupresoras y generó condiciones más favorables para una respuesta antitumoral. Bárbara Bueloni, primera autora del estudio e investigadora del IIMT, explicó que el interés de esta proteína reside precisamente en su posible acción sobre dos componentes de la enfermedad: las células tumorales y el microambiente que limita la respuesta inmunológica.
El equipo también analizó tres bases de datos públicas con información genética y molecular de más de 700 pacientes con HCC. Los resultados mostraron una mayor presencia de SMYD2 en los tumores y una asociación entre su actividad elevada y programas moleculares vinculados con la inmunosupresión y una menor respuesta a la inmunoterapia anti-PD-1. Bayo Fina aclaró que “estos datos aportaron relevancia clínica al hallazgo, pero representan asociaciones y no una prueba directa de respuesta terapéutica en pacientes”.
El estudio se encuentra todavía en una etapa preclínica y los investigadores remarcaron que los resultados no implican la disponibilidad de un nuevo tratamiento para personas con cáncer de hígado. “Los resultados obtenidos constituyen una prueba de concepto de que inhibir SMYD2 puede reducir el crecimiento tumoral y, al mismo tiempo, mejorar la respuesta a la inmunoterapia en determinados modelos de HCC”, afirmó Mazzolini. El compuesto utilizado para bloquear la proteína es actualmente una herramienta de investigación y no un medicamento desarrollado para su administración en humanos, por lo que serán necesarios nuevos estudios para evaluar eficacia, farmacocinética, toxicidad y seguridad antes de considerar eventuales ensayos clínicos.